Ответ токсиколога Станислава Радченко на вопрос посетителя сайта
Это интересно! Активация цикла Кребса приводит к интенсивной переработке недоокисленных продуктов распада алкоголя, отравляющих организм. Советуем прочитать статью «Янтарная кислота, применение при похмелье».
Станислав Радченко 16 декабря 2013, 21:54
Цикл Кребса идёт в живом организме всегда и параллельно чему угодно. Остановка цикла Кребса означает смерть в течение нескольких минут.
Павел 17 декабря 2013, 00:04
Ну, объясните, пожалуйста, как происходит переработка алкоголя: алкоголь окисляется И в печени, И в цикле Кребса, или какая-то стадия происходит в печени, а ПОТОМ какие-то продукты (какие?) "догорают" в других органах?
Спасибо!
Станислав Радченко 17 декабря 2013, 21:23
Павел, цикл Кребса происходит в митохондриях всех живых клеток всех органов, а не только в митохондриях клеток печени. Если даже не иметь в виду метаболиты алкоголя в качестве предшественников трикарбоновых кислот, обобщение может быть таким - окисление алкоголя требует энергии, которая поставляется в ходе цикла Кребса.
Павел 17 декабря 2013, 21:48
Ясно, спасибо. Я просто из предыдущих текстов думал, что переработка алкоголя в цикле Кребса -- это какой-то отдельный процесс, не связанный с переработкой алкоголя в печени.
Павел 30 января 2017, 18:03
Станислав, добрый день. Я беседовал с токсикологом Алексеем Водовозовым (он читает популярные лекции об алкоголе). Он подвергает сомнению советы о лечении похмелья янтарной килостой. Вы не могли бы прокомментировать его позицию? Я зацитирую свою переписку с ним:
-- А что с янтарной кислотой? Почему нельзя утверждать, что она ускоряет работу цикла Кребса или что это не ускоряет детоксикацию?
-- У ЦТК есть своя максимальная скорость. Там куча ферментозависимых реакций внутри. Именно поэтому при большом количестве уксусного альдегида ЦТК тупо не справляется с избытком ацетил-КоА и образуются кетоны и всякая прочая неприятная фигня
-- Но разогнав ЦТК мы таки можем ускорить детоксикацию, пусть и до какого-то порога?
-- нет. он разгоняется сразу и сам. иначе не было бы проявлений похмелья. накопление кетонов означает только одно: ацетил-КоА не сгорает в ЦТК, а идет на синтез этих самых кетонов. то есть разогнанный до максимума ЦТК не справляется
теоретически решить проблему можно добавлением митохондрий
--- а за счёт чего он разгоняется? что его запускает?
-- его запускает наличие ацетил-КоА
из которого в норме извлекается энергия в виде АТФ
разгоняется каждая его фаза, где есть ферментозависимый процесс, по отдельности
в строгом соответствии с товарищами михаэлисом и ментен
но есть физический предел для каждого фермента. он не может шевелить своими молекулярными поршнями быстрее, чем это позволяют химические связи внутри молекулы
Попросите ссылки хотя бы на "ускорение ЦТК" в зарубежной рецензируемой литературе ????
ну т.е. на то, что ЦТК реально разогнать выше максимума
а о достижении максимума свидетельствуют кетоны и триацилглицеролы (и их реально засечь в крови, последние - в виде ЛПОНП)
Спасибо!
Станислав Радченко 30 января 2017, 22:13
Павел, предположим, что всё так, как говорит доктор Водовозов. В чём, в таком случае, заключается механизм действия янтарной кислоты по его мнению?
Станислав Радченко 31 января 2017, 18:33
Павел, при таком мнении доктора Водовозова текущий формат дискуссии теряет смысл. Одно дело, когда участник А говорит участнику Б - "я не согласен с Вашей интерпретацией механизма действия сукцината - потому-то, потому-то и потому-то", а участник Б ему отвечает - "но позвольте, коллега, Вы не учли то-то и то-то". Это спор о знакомом обоим явлении. Другое дело, когда прямых сведений о каком-то предмете и явлении на момент спора нет, и участник А говорит - "я считаю, что Луна внутри полая - потому-то и потому-то", а участник Б возражает - "имеющиеся данные лучше описываются моделью тела с твёрдой оболочкой и сплошным содержимым низкой плотности". Это спор о незнакомом обоим явлении. У нас же получается так: участник А говорит - "сукцинат не должен действовать, и я это объясняю так-то и так-то". Участник Б, в свою очередь, говорит - "сукцинат действует, и я это объясняю вот так". Это уже спор, который не имеет предмета. Вернее, предмет есть, но это предмет совсем другого спора, и он не о биохимии. Если один человек не видит дерево, а другой видит, то бесполезно спорить о его форме, не так ли?
Павел 31 января 2017, 19:20
Мне кажется, в заявлениях доктора Водовозова есть чёткие тезисы. Например, мы утверждаем "Янтарная кислота разгоняет ЦТК, это ускоряет переработку алкоголя и продуктов его распада". Нам возражают: "нет. он разгоняется сразу и сам " (в смысле от поступления алкоголя и до максимальной скорости).
На мой взгляд тут либо одно, либо другое, и это из биохимии, и это можно измерить в цифрах и показать экспериментами.
Павел 3 февраля 2017, 23:14
Можно ли грубо оценить во сколько раз разгоняется цикл сам от присутствия алкоголя (если это происходит) и насколько его разгоняет янтарная кислота при приёме с похмелья?
Применимо ли уравнение Михаэлиса—Ментен при описании ЦТК?
Спасибо!
Станислав Радченко 5 февраля 2017, 01:40
Павел, уравнение Михаэлиса-Ментен применимо для всего, где есть субстрат и фермент, в т.ч. для ЦТК. Всё, что оно выражает - насыщение скорости ферментативной реакции, начиная с некоторой величины концентрации субстрата. Уравнение никак не отражает ни факторы изменения синтеза фермента, ни факторы изменения количества продуктов реакции. Поэтому ссылки на него выглядят несколько ритуально.
Павел 6 февраля 2017, 12:11
А почему наличие ацетил-КоА разгоняет ЦТК не полностью, а добавление янтарной кислоты полностью?
Станислав Радченко 6 февраля 2017, 12:54
Думаю, что янтарная кислота "разгоняет" ЦТК тоже не полностью. Иначе не существовало бы стимуляторов типа того же метапрота. На общесистемном уровне это имеет хорошее объяснение - любой организм имеет резервы в отношении почти всех своих функций, особенно базовых. Это нужно для преодоления критических ситуаций, которые возникают редко, но для выживания требуют многократно усиленного ответа по сравнению с нормой. Понятно, что максимальный ответ не может индуцироваться штатными факторами. В ЦТК наличие ацетил-КоА не является единственным фактором запуска хотя бы потому, что процесс циклический, и имеет несколько входов - при определённых условиях почти все трикарбоновые кислоты могут выступать индукторами синтеза АТФ.
Павел 23 августа 2017, 20:54
Станислав, а можете помочь разобраться?
Вот пишут:
ALDH2 uses the same co-substrate, NAD , as ADH, and therefore it is assumed to reach its rate-limiting state rapidly and to remain constant at that level.
The rate law for acetaldehyde oxidation depends only on the concentration of acetaldehyde and follows classical Michaelis–Menten kinetics.
http://umich.edu/~elements/5e/09chap/pdf/Alcohol.pdf
Спасибо!
Если ускорение ЦТК ускоряет переработку ацетальдегида, а скорость переработки ацетальдегида описывается уравнением Михаэлиста-Ментен, то какой член этого уравнения у нас меняется при ускорении ЦТК?
Станислав Радченко 31 августа 2017, 13:56
Павел, выше я уже писал, что "Уравнение никак не отражает ни факторы изменения синтеза фермента, ни факторы изменения количества продуктов реакции". Т.е.:
1. Уравнение М-М справедливо только для начального времени реакции, когда присутствует избыток субстрата и образуется небольшое количество продукта. Далее начинается влияние взаимодействия продукта реакции с ферментом. Такое влияние уменьшает скорость реакции.
2. В уравнении М-М в явном виде не присутствует количество фермента. Предполагается, что макс. скорость реакции прямо пропорциональна начальной концентрации фермента и не рассматривается ситуация, когда таковая увеличивается.
Таким образом, если ответить на конкретно поставленный вопрос, "ускорение" ЦТК увеличивает дельту E.
Павел 31 августа 2017, 14:09
Станислав, спасибо.
Могу я вас попросить ещё прояснить пару подробностей:
1. "ускорение" ЦТК увеличивает дельту E., то есть увеличивает количество фермента? А как это? Фермент в данном случае это альдегиддегидрогеназа, раз мы утверждаем, что янтарная кислота ускоряет его переработку. А как это происходит, если ЦТК находится дальше по цепочке метаболизма алкоголя?
2. Было ли это когда-либо показано в экспериментах? (Я долго искал по научным журналам, но ничего не нашёл)
Станислав Радченко 12 сентября 2017, 19:45
Павел, поясните, пожалуйста, мысль про "дальше по цепочке метаболизма".
В экспериментах что именно показано?
Павел 12 сентября 2017, 22:40
1. Вы говорите, что приём янтарной кислоты ускоряет ЦТК. Вы также говорите, что приём янтарной кислоты ускоряет переработку ацетальдегида. Но ацетальдегид не перерабатывается в ЦТК. Каким образом тогда ускорение ЦТК позволяет ускорить переработку ацетальдегида?
2. Было ли показано в экспериментах ускорение переработки алкоголя или продуктов его распада за счёт приёма янтарной кислоты или других кислот цикла Кребса?
Спасибо!
Станислав Радченко 14 сентября 2017, 15:15
1. Смотрите, Павел - ацетальдегид переходит в ацетат, ацетат расходуется на образование ацетил-КоА, т. е. последний является продуктовым ингибитором синтеза ацетальдегида. Когда мы запускаем новый ЦТК, ацетил-КоА расходуется, ингибирование снимается, и синтез ацетальдегида увеличивается.
2. Ну, наверняка, да. Только это весьма ранние работы - вторая половина тридцатых, или конец сороковых. Вроде даже сам Сен-Дьерди занимался усилением окислительных реакций под действием органических кислот.
Станислав Радченко 15 сентября 2017, 14:52
Павел, не ацетальдегида, конечно :) Альдегиддегидрогеназы, как фермента.
Павел 26 сентября 2017, 13:30
А в каких современных источниках можно об этом почитать? Должно же это было быть как-то перепроверено, измерено или хоть как-то упомянуто?
Вот я читаю, вижу подтверждение того, что фруктоза ускоряет переработку алкоголя (слово-в-слово то, что вы писали), вижу подтверждение того, что микросомальные ферменты ускоряют переработку алкоголя. Но нигде ни слова про цикл Кребса.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3484320/#R29
http://umich.edu/~elements/5e/09chap/pdf/Alcohol.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3484320/
https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh294/286-290.htm
Можете подсказать, где смотреть? Может, какая-то русскоязычная литература советских времён, не попавшая ещё в интернет?
Спасибо!
Станислав Радченко 27 сентября 2017, 15:38
"Должно же это было быть как-то перепроверено, измерено или хоть как-то упомянуто?"
Павел, не факт, что должно было. Обычно что-то перепроверяют, когда результаты уже проведённого эксперимента ставятся под сомнение. Иначе бы любая наука топталась на месте. А результаты, полученные Сен-Дьерди, никому не приходило в голову поставить под сомнение - слишком они фундаментальны для этого. Конечно, находятся чудаки, например, британские учёные, которые в 21 веке экспериментально доказывают, что лучшим временем для зачатия является овуляция, но у биохимиков других забот полно. Вообще, индексирование работ, доступных в современных базах, ведётся с 1966 года, но это не означает, что мы не признаём результаты более ранних. Например, структура ДНК открыта в середине 50-х, но ей пользуются. Ничьей жизни не хватит, чтобы перепроверять по источникам всю сумму знаний современной медицины. Если уж непременно хочется ознакомиться с первоисточником, попробуйте найти вот это: Gozsy, B., and Albert Szent-Gyorgyi. Uber den Mechanismus der Hauptatmung des Taubenbrustmuskels. Hoppe-Seyler's Zeitschrift fur physiologische Chemie 224, (1934): 1-10. В этой работе доказывается усиление окислительных реакций в мышечной ткани in vitro при добавлении сукцината, причём, насколько я помню, Сен-Дьерди напрямую оценивал расход кислорода измельчёнными мышцами.
Павел 13 декабря 2013, 23:55
Станислав, а как соотносятся цикл Кребса и окисление алкоголя в печени? Эти процессы дополняют друг друга или замещают? Идут последовательно или параллельно? Спасибо!