Гепатопротекторы

В этой статье рассказывается о гепатопротекторах: препаратах, которыми можно вылечить или защитить печень от вредного воздействия алкоголя, ядов или лекарств. Какие бывают гепатопротекторы, их классификация, подробное и достоверное объяснение того, как они действуют, изложенное доступным языком. Также — для полного понимания вопроса — рассказано о том, как работает печень, и как именно на неё действует алкоголь.

Можно ходить вокруг да около, но рано или поздно, ведя речь об алкоголе и здоровье, придётся завести разговор о печени. Именно работа и состояние этого органа определяет то, как именно наш организм воспринимает алкоголь. По той простой причине, что 90% попадающего в организм алкоголя перерабатывается в печени.

Работу этого органа надо поддерживать. И, конечно, не только когда речь идёт о том, стоит конкретному человеку выпивать или нет. Но и из элементарных соображений выживания. Печень, кстати, играет важную роль ещё и в переваривании пищи, усваивании витаминов и т. п. То есть, это во многих смыслах жизненно важный орган. Если вы хотя бы изредка наносите по нему удар — прочитайте эту статью, чтобы знать, как правильно позаботиться о своей печени.

В общем-то уберечь свою печень от токсического поражения можно попросту отказавшись от употребления алкоголя. Однако, если вы уже зашли на этот сайт, то давайте рассматривать другой случай. Итак, мы будем говорить о мерах по минимизации последствий у людей, выпивающих много или часто (читайте что такое умеренная выпивка). В таком комплексе мер, в свою очередь, ведущая роль принадлежит средствам, позволяющим:

• снизить повреждающее действие алкоголя, его продуктов его переработки (по-научному: метаболитов), и примесей, содержащихся в алкогольных напитках, на печень и желчевыводящие пути;
• улучшить условия для восстановления повреждённых и замещения погибших печёночных клеток;
• улучшить условия для переработки алкоголя, его метаболитов и примесей.

Такими свойствами обладают самые разные средства, в том числе специально созданные фармацевтами. Когда их производят в виде лекарств и продают в аптеках их часто называют гепатопротекторами (от греческого hepar — «печень» и лат. protector — «страж, охранитель»). К гепатопротекторам по своим свойствам близки некоторые БАД, но на них не принято распространять терминологию, применяемую в отношении лекарственных средств.

Лекарства в этой статье описаны прежде всего с точки зрения того, можно ли их принимать для профилактики болезней печени, вызванных выпивкой, а также лечения уже нанесённого вреда. Хотя для полноты раскрытия темы мы касаемся других аспектов действия препаратов и описываем некоторые препараты, которые принимать самостоятельно нелья, а заранее — не имеет смысла.

Гепатопротекторы бывают разными и очень разными. И не все одинаково полезны. Прежде чем задумываться об их приёме, следует понять как тот или иной из них работает и пойдёт ли он на пользу. А чтобы понять это, следует обсудить, зачем и как работает печень.

Теория

Чтобы представить себе работу печени, попробуйте выпивать по пять-шесть стаканов сока в минуту, при этом чётко и безошибочно называя сорта в слух: это яблочный, это виноградный... Ошибётесь один раз — смерть.

Именно так работает печень: каждую минуту она пропускает через себя 1.2 — 1.5 литра крови. Это при том, что всего в организме крови от 4 до 6 литров. И не только пропускает, но и очищает её от разнообразных ядов, убивает микробы, а также одновременно занимается другими делами.

При этом на печени лежит несколько жизненно важных функций (учёные называют их «витальными»). Огласим весь список:

1. кроветворение (у плода и маленьких детей);
2. синтез незаменимых (эссенциальных) для организма веществ, в том числе структурных и транспортных белков, ферментов, факторов свёртывания крови, углеводов, жирных кислот, гормонов, холестерина;
3. обезвреживание ядов внутреннего и внешнего происхождения;
4. нейтрализация биологически активных веществ после того, как в них отпадает необходимость;
5. синтез желчных пигментов, выработка и выделение желчи;
6. синтез мочевины, как конечного продукта обмена азота в организме;
7. витаминный обмен — печень непосредственно участвует в метаболизме витаминов А, В, С, D, E, К, РР, фолиевой кислоты;
8. поддержание постоянного объёма циркулирующей крови (кстати, именно нехватка объёма крови составляет проблему при похмелье, а вовсе не обезвоживание в целом);
9. уничтожение микроорганизмов, попадающих в кровь через кишечник;
10. выделение чужеродных и ставших ненужными веществ из крови в желчь для их удаления через кишечник. Например, избыток холестерина может быть выведен из организма только таким способом.

Есть и другие функции, но мы не будем вас ими загружать, они не по теме нашего сайта.

При поражениях печени, в том числе из-за выпивки, так или иначе может пострадать любая из перечисленных функций, но когда речь о выпивке, то стоит обратить внимание прежде всего на функцию обезвреживания ядов и синтез желчи.

Как печень обезвреживает внешние и внутренние яды

Число разных химических соединений в организме велико, но в окружающей среде, включая организмы других видов, оно несравненно больше. Организм может брать вещества извне и использовать для строительства или восстановления самого себя. А может использовать их как источник энергии. Такие вещества называют чужеродными (ксенобиотиками). Они могут попадать в организм с пищей, дыханием, лекарствами. Многие из них могут быть токсичными.

Но ничего страшного: в процессе эволюции животные и человек встречались со многими из этих веществ, поэтому для них выработались механизмы детоксикации и (или) выведения. Кроме чужеродных соединений, той же судьбе подвергаются некоторые продукты, произведённые самим организмом (так называемые метаболиты). Например, продукты распада гемоглобина, стероидные гормоны, катехоламины и другие. Поэтому в отношении их печень действует похожим образом.

Обезвреживание веществ в печени заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы.

1. В первой фазе вещество подвергается окислению (отсоединению электронов), восстановлению (присоединению электронов) или гидролизу (разложение при взаимодействии с водой).
2. Во второй фазе ко вновь образованным активным химическим группам присоединяется какое-либо вещество.

Такие реакции именуются реакциями конъюгации, а процесс присоединения — конъюгированием. Как правило, в качестве присоединяемых веществ выступают глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацетилат.

Во всех реакциях, направленных на обезвреживание (в том числе и при окислении алкоголя), используются кофермент NADP (НАДФ, никотинамид-адениндинуклеотид фосфат) и молекулярный кислород. Ключевыми видами реакций, направленных на обезвреживание/инактивацию, являются гидроксилирование (присоединение OH-группы), эпоксидирование (присоединение одного атома кислорода одновременно к двум соседним атомам углерода в углеводородной цепочке), сульфоокисление (присоединение кислорода к атому серы в молекуле), дезалкилирование (замена CH3-группы на водород), и восстановление нитросоединений (замена атомов кислорода из связи с азотом на водород).

Классическим примером печёночного обезвреживания внешнего яда может служить упоминаемая в различных контекстах на этом сайте нейтрализация бензола. Бензол в числе прочих кишечных ядов образуется в толстом кишечнике как продукт неполного переваривания белка: классическая ситуация при употреблении тяжёлой закуски. Попадая в печень с кровью воротной вены, в первой фазе обезвреживания в рабочих клетках печени — гепатоцитах — бензол подвергается гидроксилированию и превращается в фенол. Важно, что при этом восстановленная форма NADP переходит в окисленную, а значит, при поступлении дополнительных доз или видов яда не может непосредственно использоваться далее в аналогичных реакциях. Во второй фазе образовавшийся фенол конъюгируется с глюкуроновой кислотой и образует растворимый в воде фенилглюкуронид, который может быть выведен из организма с мочой, потом, слюной и т. д.

Примером процесса обезвреживания нормального метаболита, тесно связанного с образованием желчных пигментов, является конъюгирование билирубина, который образуется из гема (активной части молекулы гемоглобина, содержащей железо). Билирубин — токсичное соединение, особенно для мозга, но его конъюгированная с глюкуронидом форма нетоксична, растворима в воде и сравнительно легко выводится из организма. На всех этапах превращения гема в конъюгированный билирубин участвует печень и расходуется восстановленная форма кофермента NADP. Именно повышение концентрации билирубина в крови до уровня 2-3 мг/дл и более, определяет пожелтение кожи, слизистых оболочек, склер глаз при симптоме желтухи, в частности, при токсических и вирусных гепатитах.

Холестерин, его избыток и печень

С химической точки зрения желчные кислоты относятся к классу стероидов, наряду с такими родственными группами веществ, как стерины (представитель — холестерин), кортикостероиды и прогестерон, половые гормоны (эстрогены и андрогены). Все эти вещества объединены общим происхождением от четырёхкольцевого углеводорода — циклопентанпергидрофенантрена. Основная масса всех стероидов организма приходится на холестерин (примерно 2 г на 1 кг массы тела человека); для сравнения, на долю следующей по распространённости группы стероидов — желчных кислот — около 0,07 г на 1 кг массы. Холестерин выполняет в организме два рода функций: во-первых, он входит в качестве структурного компонента в состав клеточных мембран; во-вторых, служит предшественником при синтезе других стероидов — желчных кислот, гормонов, витамина D3. Общее количество холестерина состоит из холестерина, поступающего из пищи, и его синтеза в печени. При питании продуктами, содержащими мало холестерина, главное значение имеет синтез холестерина. Между клетками и кровью существует постоянный механизм обмена холестерином.

В печени часть холестерина превращается в желчные кислоты. Все желчные кислоты являются производными холановой кислоты. В гепатоцитах образуются первичные желчные кислоты — хенодезоксихолевая и холевая. После выделения желчи в кишечник под действием микробных ферментов из первичных желчных кислот получаются вторичные желчные кислоты. Они всасываются в кишечнике, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. В результате этого процесса образованные кишечными микробами вторичные желчные кислоты становятся равноправными компонентами желчи. За сутки желчные кислоты проходят энтерогепатический (кишечно-печёночный) круг до 10 раз. Всего микробы в кишечнике образуют порядка двадцати вторичных желчных кислот, но в нормальных условиях в заметных количествах всасываются только дезоксихолевая и литохолевая кислоты, остальные выводятся с кишечным содержимым. В желчи, помимо желчных кислот содержатся также фосфолипиды, холестерин, билирубин, белки, минеральные соли. Желчные кислоты, холестерин и фосфолипиды образуют в желчи смешанные мицеллы. Холестерин из кишечника всасывается не полностью и частично выводится с кишечным содержимым, главным образом в составе смешанных мицелл. В организме человека за пределами кишечника ежедневно обновляется примерно десятая часть всего холестерина. Обычно суммарное количество холестерина, поступающего с пищей, и синтезированного холестерина, равно суммарному количеству экскретируемых (выделяемых) холестерина и желчных кислот. Выведение холестерина и желчных кислот — главный путь, которым организм может избавляться от избытка холестерина. При этом синтез и экскреция самих желчных кислот мало зависят от поступления холестерина с пищей.

Если печень больна и вывод желчи уменьшается, то концентрация холестерина в крови и тканях увеличивается. При этом резко повышается вероятность возникновения атеросклероза (ведёт к инфаркту, ишемическому инсульту) и желчнокаменного холецистита (ведёт к ишемической болезни сердца и панкреатиту). При желчнокаменной болезни в желчном пузыре и (или) протоках образуются камни в результате осаждения и кристаллизации компонентов желчи. Обычно в желчных камнях основная масса приходится на холестерин и билирубин. Если камни содержат больше 70% холестерина, их называют холестериновыми. Холестериновые камни встречаются в двух третях всех случаев болезни.

Холестерин в желчи может существовать в трёх фазах. Одна фаза — смешанные мицеллы, вторая — внемицеллярный жидкокристаллический холестерин в водном окружении желчи, и третья фаза — осадок, или твёрдокристаллический холестерин. Жидкокристаллическая фаза нестабильна — холестерин стремится перейти из неё либо в мицеллы, либо в осадок. Уменьшение синтеза или выделения желчных кислот печенью может привести к относительному избытку холестерина, который не может быть вмещён имеющимися мицеллами. В этих условиях и образуется твёрдокристаллическая фаза, т. е. холестериновые камни. Алкоголь способствует застою желчи, а значит, и осаждению холестерина. Камни вызывают спазмы желчного пузыря и протоков, ощущаемые, как приступы боли. Когда камни затрудняют или полностью перекрывают отток желчи через проток, это, с одной стороны, приводит к ещё большему ускорению их роста, а с другой стороны, ставит в серьёзную опасность поджелудочную железу, самозащитные функции которой при прекращении желчеоттока резко снижаются. Некоторые гепатопротекторы на основе желчных кислот позволяют избежать многих случаев хирургического удаления поражённого желчного пузыря, о чём будет сказано в соответствующих разделах.

Показатели работы печени

При биохимическом анализе пузырной желчи определяются литогенные (камнеобразующие) индексы — холато-холестериновый коэффициент, индекс Рубенса, индекс Swell, индекс Thomas-Hofmann.

1. холато-холестериновый коэффициент — это отношение содержания желчных кислот к содержанию холестерина;
2. индекс Рубенса — отношение содержания холестерина к содержанию фосфолипидов;
3. индекс Swell рассчитывается по соотношению суммы желчных кислот и лецитина к сумме желчных кислот и холестерина при максимальном насыщении холестерина;
4. индекс Tomas-Hofmann рассчитывается по значению максимальной молярной доли холестерина на границе его максимальной растворимости, который может быть растворён в исследуемом образце.

О смысле литогенных индексов нужно помнить для понимания описаний и обоснованного выбора многих гепатопротекторов.

Классификация гепатопротекторов

С точки зрения одной из широко предлагаемых классификаций гепатопротекторов, гепатопротекторы делятся на 5 групп:

1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши.
2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений, например, ЛИВ-52.
3. Органопрепараты животного происхождения.
4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
5. Препараты разных групп: бемитил, адеметионин, кислота липоевая, урсодеоксихолевая кислота (урсосан), нестероидные анаболики (метилурацил).

Данную классификацию, несмотря на её широкую распространённость, нельзя признать удачной для наших целей. Нетрудно заметить, что препараты разделены на группы с точки зрения технологии лекарств, а не клинических задач. С клинических позиций, гепатопротекторы следовало было классифицировать по механизму действия, либо с точки зрения того, от какого именно повреждающего фактора на печень защищает тот или иной препарат. В описаниях конкретных гепатопротекторов мы будем везде, где это возможно, дополнительно классифицировать препарат с клинических позиций.

Алкоголь и печень: все кошмарные подробности

А теперь о том как именно вредит печени алкоголь. Оказывается, много как и очень по-разному.

• Токсическое действие: алкоголь и продукты его распада вредят клеткам печени непосредственным образом. Алкоголь умеет растворяться в воде, но также он умеет растворять жиры (амфифильность). Именно благодаря этому свойству он хорошо бьёт по клеточным мембранам, которые в силу своей природы подвержены действию подобных токсинов.
• Застой желчи и реакция клеток печени на воспаление: алкоголь нарушает желчеотток, а большинство желчных кислот (подробнее ниже) могут вредить клеткам. Когда желчь застаивается в печени, её рабочие клетки (гепатоциты) начинают повреждаться и гибнуть. Хуже того: вся эта картина осложняет работу поджелудочной железы, а от этого в кишечнике множатся вредные микроорганизмы. Нарушенное микробное равновесие в кишечнике, в свою очередь, приводит к появлению ещё большего количества токсичных желчных кислот, которые всасываются в кровь, но не могут быть в достаточной степени обезврежены ослабленной печенью.
• Аутоимунная реакция: когда клетки печени начинают распадаться чаще обычного и часто разрушаются клеточные мембраны, то имунная система организма, которая всегда готова бороться с чужеродными организмами, начинает «бить по своим». Изменённый под действием алкоголя и болезненных процессов свой белок принимается за чужой, и клетки-киллеры, натренированные на уничтожение чужой заразы, начинают уничтожать клетки печени. Получается замкнутый круг, который может разорвать только средство, которое прекратит как внешние, так и внутренние удары по клеткам.
• Окислительный стресс: в процессе переработки печенью алкоголя он превращается в токсичный ацетальдегид, при этом в организм выделяются свободные радикалы, которые способны повреждать окислением клетки печени. Что интересно, клетка не то, чтобы гибнет непосредственно под действием свободных радикалов: просто они запускают раньше времени механизм естественной, запрограммированной, гибели клетки (апоптоз). Ровно то же самое, кстати, происходит под действием алкоголя с нейронами — клетками мозга: они не «растворяются» полностью в спирте, как многие считают, но гибнут, потому что повреждёние мембраны запускает гибель всей клетки.

Для продолжения разговора о печени и гепатопротекторах рассмотрим урсосан — популярный гепатопротектор на основе урсодезоксихолевой кислоты. «Урсус» (ursus) на латыни означает «медведь», и это не случайно.

Урсодезоксихолевая кислота (урсосан)

Кислота кислоте рознь, и при чём тут вообще медведи

Начнём с того пугающего факта, что желчные кислоты, которые вырабатывает человеческая печень, токсичны. Если быть точным, цитотоксичны — умеют вредить клеткам. Все, кроме одной. Какой — выясним позже. Сперва остановимся на том, зачем вообще печень производит в нашем организме потенциально ядовитые вещества. Для этого подумаем что общего у других веществ, которые выделяет наш организм: слёз, слюны, желудочного сока, мочи, а также кожного секрета и ушной серы. Первое — все они выделяются для того, чтобы попасть на поверхость нашего тела. Проще говоря, в то место, где тело соприкасается с воздухом, одеждой, пылью — в общем, внешней средой. Зачем? Видимо, чтобы защитить организм. От чего? От множества невидимых врагов: микроорганизмов. Вот и второе общее у всех упомянутых веществ: они умеют убивать микробы. И желчь прекрасно попадает в этот ряд. Собственно, если вдуматься, то весь пищеварительный тракт — это тоже место, где наше тело встречается с чужим и новым: с пищей. И в поговорке «мы есть то, что мы едим» не всё так просто: чтобы то, что мы едим, стало нами, то есть частью тела, нашему желудку и кишечнику приходится немало потрудиться. И труд этот состоит в основном из превращения чужого в своё. Что-то из пищи принимается внутрь «без вопросов», но кое-что безжалостно уничтожается. В том числе некоторые микробы. Делается это слюной, желудочным соком, а после — и желчью. Грубо говоря, если бы желчь не имела антимикробных свойств, то мы бы не выжили под натиском невидимых паразитов. Однако эволюция распорядилась так, что в этой древней борьбе между царством микроскопических живых существ и больших живых существ (животных и человека) последние чаще побеждают, вооружённые в том числе желчью.

Однако не всё так радужно: если по каким-то причинам (забежим вперёд: к этим причинам часто относится алкоголь) желчь будет застаиваться в печени, то её полезное свойство вредить клеткам обернётся против против своего же организма, а конкретно — клеток печени. Это приводит к воспалительному заболеванию печени, то есть гепатиту, который врачи называют «холестатическим», то есть вызванному застоем желчи.

К счастью, наш организм умеет превращать первичные, то есть произведённые печенью, токсичные желчные кислоты (хенодезоксихолевую и холевую) во вторичные и третичные желчные кислоты. К третичным и относится урсодезоксихолевая (УДХК). Чем она примечательна? Во-первых, тем, что это единственная нетоксичная желчная кислота.

Во-вторых, она таки умеет полноценно выполнять свою работу и наравне с прочими участвует в пищеварении, а именно эмульгирует жир: без эмульгации, то есть расшепления на мелкие частички и перемещивания их с жидкостью, жиры почти не усваиваются.

В третьих, чем больше в желчи УДХК или её «родственницы» хенодезоксихолевой кислоты, тем меньше синтез холестерина и его осаждения в желчном пузыре. И, кстати, если постоянно поддерживать высокий уровень одной из этих двух кислот в желчи, то холестериновые камни не только прекращают расти, но и старые начинают уменьшаться.

Но в человеческой желчи УДХК содержится мало: максимум 5%, а чаще и того меньше. Однако, как выяснилось в 20-м веке, в куда большем количестве она встречается в желчи медведя, что и объясняет прекрасно известные людям уже давным-давно лечебные свойства медвежей желчи. Причём медведи рекордсмены в этом смысле: других животных, у которых желчь чуть ли не на половину состоит из УДХК, попросту не существует в природе. Долгое время люди лечились, непосредственно содержимым медвежьих желчных пузырей, да и до сих пор на чёрном рынке можно встретить предложения по продаже этой браконьерской ценности. Однако, слава учёным, уже больше полувека люди умеют синтезировать УДХК.

И именно на основе химически чистой УДХК производится гепатопротектор Урсосан. Можете расслабиться, при лечении вашей печени ни один медведь не пострадает.

Чем поможет гепатопротектор Урсосан печени при приёме алкоголя

Урсосан примечателен тем, что помогает устранить все перечисленные выше виды вредного воздействия спиртных напитков на печень.

• Защита печени: свойства УДХК приводят к образованию особых частичек с токсичными желчными кислотами (смешанных мицелл), что прекращает их вредное действие на клеточные мембраны. Также способность образовывать двойной слой растворимых в воде и в жирах молекул сохраняет сродство УДХК к клеточным мембранам, и поэтому мицеллы встраиваются в них без разрушающего действия. Более того, встраивание УДХК в мембраны клеток печени предохраняет их от повреждения уже присутствующими токсичными мицеллами. Таким образом УДХК уменьшает воспаление и гибель клеток печени.
• Восстановление желчеоттока: поскольку УДХК снижает концентрацию токсичных желчных кислот в печени и кишечнике, отпадает необходимость искусственно сдерживать образование и выделение желчи. У больных восстанавливается нормальный желчеотток: желчь снова без препятствий выходит из печени в желчный пузырь и далее в кишечник. Восстановление желчеоттока, в свою очередь способствует восстановлению нормального пищеварения, уменьшению размеров печени, а значит, и уменьшению болезненности и тяжести в правом боку.
• Антиоксидантный эффект: УДХК снижает содержание в организме свободных радикалов, поэтому клетки печени перестают гибнуть из-за окисления.

• Снижение содержания холестерина: в желчи становится меньше холестерина, потому что он начинает меньше всасываться в кишечнике, меньше синтезируется в печени и меньше выделяется в желчь. Также повышается растворимость холестерина в желчи. Это предотвращает появление желчных камней и уменьшает существующие.
• Нормализация имунного ответа: урсосан также нормализует иммунные реакции при гепатитах, снижая вероятность того, что имунная система начнёт действовать против собственных клеток.

При других болезнях

Также УХДК (урсосан) помогает при гепатитах, вызванных не только алкоголем, но и другими токсинами, лекарствами и вирусами. Урсосан уменьшает камни в желчном пузыре, если эти камни холестериновые и желчный пузырь всё ещё функционирует. Им же можно вести профилактику повторного образованиях камней. Также он применяется при заболеваниях, вызванных застоем желчи: билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз). А также при дискинезии желчевыводящих путей (когда желчь не поступает в кишечник); при жировой болезни печени и некоторых других заболеваниях.

Как лечат урсосаном

При хронических гепатитах различного происхождения, алкогольной болезни печени и прочих болезнях средняя суточная доза урсосана составляет 10 — 15 мг на килограмм веса тела в 2 — 3 приема. Длительность лечения составляет минимум полгода.

Замечание

Перед употреблением препарата необходимо обязательно проконсультироваться у врача, подробно изложив ему все существующие проблемы, в том числе, которые по вашему мнению, могут быть и не связаны с употреблением алкоголя.

Гепатопротекторы на основе расторопши

Что такого в расторопше

Среди гепатопротекторов весьма заметную долю занимают препараты, которые содержат полезные вещества (флавоноиды) растения расторопша пятнистая: либо естественные, добытые из растения, либо полусинтетические аналоги.

Главным действующим компонентом в них является силимарин. Силимарин представляет собой смесь трёх основных стереоизомерных соединений — силикристина, силидианина и силибинина. Последнего в них больше всего, он же обладает наиболее высокой биологической активностью.

Силимарин помогает при болезнях печени. Считается, что это происходит за счёт его выраженного антиоксидантного действия. Также он оказывает так называемое мембраностабилизирующее действие.

Антиоксидантное действие

Объясним, что такое антиоксидантное действие. В данном случае речь идёт о противодействии окислительному стрессу, которому подвергается печень, то есть вредное воздействие на клетки печени активных форм кислорода. Роль окислительного стресса в заболеваниях печени интенсивно изучается в последние 10 — 15 лет. Вообще, выработка активных форм кислорода (перекисей, супероксид-анион-радикалов) — обычное явление в процессе клеточного дыхания, однако содержание таких веществ чрезмерно возрастает под воздействием алкоголя, а также некоторых лекарств. В условиях воспаления печени источником выработки активных форм кислорода служат клетки воспалительного инфильтрата. При воздействии на клетку алкоголя нарушается работа митохондриий (внутриклеточных энергоблоков), что сопровождается развитием энергетического дефицита и гибелью клеток.

Дезорганизация мембран митохондрий в условиях перекисного окисления сопровождается утечкой цитохрома С в цитоплазму (внутриклеточную среду) и активацией апоптоза — процесса запрограммированной гибели клеток. Антиоксидантный эффект силимарина обусловлен его взаимодействием со свободными радикалами в печени и превращением их в менее агрессивные соединения. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов (то, из чего состоят мембраны клеток) и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур.

Антиоксидантное действие силимарина и торможение реакций перекисного окисления отчётливо продемонстрировано в лабораторных условиях. Флавоноиды расторопши проявляют в 10 раз более высокую антиоксидантную активность, чем эталонный в этом смысле токоферол (витамин E).

Нормализация иммунитета

Это ещё не всё. Имеются данные об иммуномодулирующих свойствах флавоноидов расторопши при алкогольной болезни печени. Длительное их назначение (около 6 мес.) способствует снижению активности цитотоксического звена (содержания цитотоксических лимфоцитов) и снижению продукции гамма-глобулинов. Дополнительно силимарин стабилизирует мембраны гепатоцитов, снижая восприимчивость клеток ко многим вредным воздействиям за счёт блокирования транспортных систем, способствующих переносу токсических веществ через мембрану. Также флавоноиды расторопши умеют стимулировать синтез белков и поддерживать процесс регенерации гепатоцитов. Силимарин непосредственно обладает желчегонными свойствами благодаря наличию у него одновременно холеретического (повышение секреции желчных кислот) и холекинетического (устранение спазма желчных путей) действия.

Рассмотрим несколько представителей этой группы гепатопротекторов.

Гепатопротектор гепабене

Антиоксидант, мембраностабилизатор, стимулятор синтеза белка, желчегонное.

Гепабене, помимо экстракта плодов расторопши, содержит экстракт травы дымянки, содержащий алкалоид фумарин, который также нормализует количество секретируемой желчи, снимает спазм желчного пузыря и желчных протоков, облегчая поступление желчи в кишечник. Стандартная доза препарата при алкогольных поражениях печени — 1 капсула 3 раза в сутки.

Гепатопротектор сибектан

Антиоксидант, мембраностабилизатор, стимулятор синтеза белка, спазмолитик, желчегонное.

Сибектан, помимо экстракта плодов расторопши, также содержит экстракт цветков пижмы, экстракт травы и цветков зверобоя, экстракт берёзы. Наличие пижмы может несколько повышать артериальное давление при похмелье, но одновременно окажет противомикробное и антиаритмическое действие. Действие зверобоя описано в соответствующем разделе. Берёза оказывает антиоксидантное, противомикробное и мочегонное действие. Особенность желчегонного действия сибектана обусловливает противопоказания к применению при желчнокаменной болезни.

Препарат принимается по 2 таблетки 4 раза в сутки. Курс лечения в период воздержания от алкоголя составляет 21 — 25 дней. При необходимости лечение может быть продолжено в течение еще 10-15 дней.

Гепатопротектор силимар

Антиоксидант, мембраностабилизатор, стимулятор синтеза белка

Силимар — гепатопротектор в форме таблеток, который содержит только экстракт плодов расторопши. При длительном приёме лекарств или алкоголя применяется в течение не менее, чем одного месяца по 2 таблетки 3 раза в сутки за полчаса до еды.

Как принимать гепатопротекторы из расторопши для профилактики

Если вы регулярно выпиваете, но не впадаете в запои, то вышеописанные препараты на основе расторопши можно принимать для профилактики болезней печени. Приём вышеуказанных доз в течение одного месяца не менее двух раз в год, лучше весной и осенью. Можно и три: дополнительно в новогодние праздники, но не чаще.

В качестве представителя второй группы гепатопротекторов рассмотрим Liv-52.

Гепатопроектор Liv-52 (Лив-52)

Что это, из чего это, откуда он взялся

Liv-52 — хорошо известный отечественным потребителям препарат. В современном мире он был предложен для лечения вирусных гепатитов в 1955 году. Применяется в советской, а затем и российской практике лечения заболеваний, сопровождающихся поражением печени, не менее 40 лет. За это время препарат претерпел своего рода ребрендинг — если первоначально он позиционировался как классический гепатопротектор, способный полностью или почти полностью восстанавливать повреждённую ткань печени, то сейчас о нём говорят преимущественно как о желчегонном препарате. По всей видимости, это связано со сложным составом препарата и слабой изученностью его механизма действия, затруднённостью проведения и интерпретации результатов клинических испытаний. Впрочем, в этом отношении не отличается от других гепатопротекторов растительного происхождения: чтобы разобраться как именно и от чего именно они помогают, людям ещё предстоит их изучать и исследовать.

Изучаем состав

С системных позиций о действии препарата можно судить по его составу. Основными компонентами производитель называет каперсник, цикорий, оксид железа, паслен, тысячелистник, терминалию и сенну (кассию западную). Основные компоненты попадают в препарат после обработки паром экстракта примерно десятка других растений. Но такая обработка приводит к появлению микродоз других активных веществ этих растений вместе с основными компонентами (главным отличием действия микродоз от обычных доз следует считать возможность противоположного эффекта).

При оценке состава обращает на себя внимание наличие ядовитых для печени компонентов — паслена, сенны и каперсника, и желчегонных компонентов — тысячелистника и цикория. Терминалия, в зависимости от дозы, может выступать и как желчегонное, и как антиоксидантное средство. По всей видимости, поступление печёночных ядов в небольших дозах одновременно с антиоксидантами приводит к тому, что организм активно включает защитные реакции, включающих мембраностабилизацию, блокирование апоптоза (запрограммированной гибели клеток) и нейтрализацию активных радикалов. В последующем усиливаются реакции синтеза белка в гепатоцитах, что определяет известное в народе анаболическое действие Liv-52. Это означает то, что синтез веществ в организме начинает преобладать над распадом. В первую очередь это заметно по набору веса, в том числе за счёт мышечной ткани и костей.

Liv-52 и последствия пьянки

Для читателей нашего сайта особенно интересным должен оказаться эффект препарата при употреблении алкоголя. Несмотря на недостаток клинических испытаний на людях, прямые опыты на животных показали, что при алкогольных поражениях печени Liv-52 предотвращает вызываемое алкоголем повышение активности ферментов гамма-глутамил транспептидазы (ГГТП) и супероксид-дисмутазы (активность этих ферментов повышается при разрушении рабочих клеток печени — гепатоцитов). Это означает, что снижается нагрузка на механизмы, препятствующие действию активных радикалов. А это в свою очередь способствует поддержанию запасов глутатиона и угнетению перекисного окисления липидов (строительного материала клеточных мембран) в печени. Таким образом препарат защищает печень от окислительного стресса, вызванного алкоголем.

Также учёные предполагают, что препарат нарушает связывание ацетальдегида — основного ядовитого продукта переработки алкоголя в организме, более ядовитого чем сам алкоголь — с белками гепатоцитов, приводя к его быстрому выведению из организма. Повышение концентрации ацетальдегида в моче при применении Liv-52 зафиксировано как у животных, так и у людей. В ряде исследований отмечен достоверный положительный эффект препарата, проявлявшийся улучшением субъективного состояния, уменьшением выраженности симптомов абстиненции (при многодневных запоях и выходе из них).

Хотя при похмелье какого-то значимого эффекта Liv-52 не оказывает, его можно применять (в комплексе с прочими средствами) для предотвращения похмелья и для защиты организма от вредного воздействия алкоголя. В разделах «Как пережить праздники» и «Как предотвратить похмелье» написано как принимать Liv-52 в качестве желчегонного и в качестве средства прямой защиты рабочих клеток печени (гепатоцитов). Обычная разовая доза препарата, подходящая большинству — 3 таблетки. Лучшей биодоступностью обладает жидкая форма (Liv-52K), в которой 3 таблетки заменяются одной чайной ложкой сиропа.

Для профилактики повреждений печени, вызванных периодическим приёмом алкоголя, Liv-52 следует принимать в течение трёх недель по две таблетки три раза в сутки.

При наличии хронических сопутствующих заболеваний печени (например, хронического вирусного гепатита) продолжительность приёма препарата должна составлять не менее недели до начала затяжной пьянки, и около трёх недель после неё.

Гепатопротекторы животного происхождения

Существует ещё одна разновидность гепатопротекторов. Появились они благодаря тому, что врачи решили поискать для печени человека полезные вещества не в растениях, а у животных. И этот подход сработал: лекарства, приготовленные из печени животных могут помочь при некоторых болезнях печени. Это работает потому, что печень животного содержит примерно такие же биологически активные соединения, что и человеческая. Это означает, что когда эти вещества попадут в печень человека, то они будут регулировать восстановление ткани органа, пострадавшей от чего бы то они было (алкоголь, лекарства, яды и т. п.).

В норме печень как человека, так и животных находится в состоянии постоянной регенерации, то есть часть её ткани постоянно гибнет и восстанавливается, — вспомните, что мы говорили о необычайной интенсивности метаболизма в этом органе. Уникальная способность печени к регенерации может пойти ей же во вред, что происходит, например, при развитии цирроза печени. Но с другой стороны это же означает, что печень здорового животного, взятая для приготовления экстракта, будет в том или ином количестве содержать стимуляторы регенерации, которые будут срабатывать при необходимости усиленного восстановления органа у человека.

С теоретической точки зрения, препараты такого рода, помимо стимуляции регенерации, должны оказывать также желчегонное, антиоксидантное и дезинтоксикационное действие, в связи с этим теоретически ими можно лечить хронические гепатиты и циррозы печени, токсические (в том числе алкогольные) и лекарственные поражения гепатоцитов. Однако на сегодняшний день каких-либо доказательных исследований, подтверждающих их клиническую эффективность, не проводилось.

К сожалению, теория и практика показывает, что такой смелый подход может обернуться и против пациента. Гепатопротекторы животного происхождения могут нанести серьёзный вред. Рассмотрим почему:

• Во-первых, у пациентов с активными формами гепатита применение препаратов животного происхождения может привести к нарастанию явлений цитолитического (распада клеток), воспалительного и иммунопатологического синдромов (то есть когда иммунитет организма бьёт по своим же органам). Это связано с тем, что помимо факторов роста, печень содержит и активные вещества, усливающие иммунные реакции, а значит, и повреждающее действие аутоиммунных процессов.
• Также присутствие иммуноактивных факторов приводит к повышению вероятности аллергии, а значит, до начала лечения обязательно следует проводить определение чувствительности пациента к препарату животного происхождения.
• Кроме того, применение препаратов на основе печени крупного рогатого скота (гидролизатов печени) резко повышает вероятность заражения пациента прионовыми инфекциями, вызывающими смертельные нейродегенеративные заболевания. Например, все слышали о спонгиформной энцефалопатии (пресловутом «коровьем бешенстве»). Этой инфекцией за последние 20 лет заболело более 280 тысяч голов крупного рогатого скота, что чуть не спровоцировало мировой пищевой кризис. За это же время было выявлено более 150 доказанных случаев новой разновидности болезни, возникших вследствие ятрогенного (вызванного врачами) заражения прионами.

Рассмотрим пару известных представителей этой группы гепатопротекторов:

Гепатопротектор сирепар

Стимулятор регенерации.

Сирепар представляет собой гидролизат экстракта печени со стандартизированным количеством витамина B12 (цианокобаламина). Витамин B12 является коферментом фермента, отвечающим за быстрый перенос метильных (-CH3) групп. А это требуется во всех случаях интенсивного деления клеток. Таким образом, присутствие этого компонента в препарате обеспечивает действие ещё одного фактора регенерации.

Препарат применяется при гепатитах (хронических и подострых), циррозе печени, жировой дистрофии печени, алкогольных и лекарственных поражениях печени. Препарат выпускается во флаконах для внутривенного введения, причём для введения его следует разводить физиологическим раствором (слабый раствор обычной соли) или кровью. Продолжительность лечения сирепаром — до полутора месяцев. Мы не рекомендуем этот препарат для самостоятельного применения.

Гепатопротектор гепадиф

Стимулятор регенерации, желчегонное, липотропное.

Гепадиф, помимо фракции экстракта печени, также содержит оротат карнитина, пиридоксина гидрохлорид (витамин B6), цианокобаламин, аденина гидрохлорида, рибофлавина (витамин B2).

Карнитин способствует расщеплению длинноцепочечных жирных кислот и замещению жирнокислотного метаболического шунта углеводным, улучшает усвоение еды. Оротат действует как нестероидный анаболик, то есть стимулирует в организме синтез веществ. Действие пиридоксина описывалось ранее. Аденин — нуклеотид (азотистое основание), входящий в состав ДНК, и тем самым оказывающий стимулирующее действие на синтез белка. Биологическая роль рибофлавина определяется вхождением его производных (флавинмононуклеотида и флавинадениндинуклеотида) в состав большого числа важнейших оксилительно-восстановительных ферментов в качестве коферментов.

Препаратом можно лечить хронический гепатит, цирроз, жировую дистрофию печени, алкогольное поражение печени, интоксикацию вследствие длительного приёма токсичных лекарств препаратов.

Для лечения препарат принимают по 2 капсулы 2-3 раза в сутки, независимо от приёма еды. Продолжительность лечения — 3-4 недели. В процессе лечения могут развиваться боль в животе, аллергические реакции, рвота, понос. При появлении таких признаков лечение гепадифом следует прекратить. Для профилактики болезней печени, вызываемых выпивкой, гепадиф не подходит.

Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.

По данным ряда источников, гепатопротекторы на основе эссенциальных фосфолипидов это самые распространённый тип гепатопротекторов в России.

Для понимания механизма защитного действия эссенциальных (от лат. «essentialis» — существенный) фосфолипидов достаточно вспомнить из блока теории, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и примерно на 75% (а мембрана энергоблоков клеток — митохондрий — на 92%) состоят из веществ, называемых фосфолипидами. Фосфолипиды — это продукты обмена жиров. Помимо того, что эти вещества являются материалами для строительства клеток, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, в делении и дифференцировке клеток, стимулируют активность различных ферментных систем.

Алкоголь (вследствие своей способности хорошо растворяться в воде и при этом растворять жиры), а также некоторые другие яды и лекарства вызывают прямое повреждение клеточной мембраны. В целом повреждение мембраны гепатоцитов происходит при любом повреждении печени, поэтому укрепление клеточной мембраны гепатоцита путем поставки извне «строительного материала» (фосфолипидов), с учётом того, что клетки печени постоянно и активно гибнут и восстанавливаются, всегда является актуальным.

Что умеют делать фосфолипиды:

• поддерживают нормальную текучесть и репарацию, то есть оперативное восстановление клеточных мембран;
• защищают митохондриальные и микросомальные ферменты от повреждения. Эти ферменты участвуют в обезвреживании кишечных ядов;
• замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (фермента, разрушающего коллаген). Коллаген — это белок, определяющий замещение эпителиальной ткани соединительной, то есть рубцами. То есть фосфолипиды оказывают противорубцовый (по-научному: антифибротический) эффект.

С учётом основных механизмов развития различных заболеваний печени, данная группа лекарственных средств может применяться при разнообразных поражениях печени, включая алкогольный стеатоз печени. Как показывают некоторые исследования, данная группа препаратов улучшает биохимические показатели и общее самочувствие пациентов. Эффективность препаратов данной группы доказана у пациентов с алкогольной болезнью печени в стадиях как её жировой дистрофии, так и гепатита. У этих пациентов отмечалось уменьшение общего билирубина и непрямой фракции билирубина (почему это хорошо, можно прочитать в блоке теории, выше), амилазы (фермента слюны и поджелудочной железы, расщепляющего крахмал, содержание которого в крови возрастает при панкреатите), восстановление белково-синтетической функции печени и синтеза факторов свертывания крови.

Говоря в целом, гепатопротективное действие препаратов данной группы достигается путём непосредственного встраивания молекул эссенциальных фосфолипидов в аналогичный фосфолипидный двойной слой мембран повреждённых гепатоцитов, что приводит к восстановлению его барьерной функции.

Препараты фосфолипидов эффективны у пациентов с хроническим некалькулёзным (без камней) холециститом и постхолецистэктомическим синдромом: в исследованиях отмечалось значимое снижение уровней холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности в сыворотке крови (про различия липопротеидов см. теоретическую часть), восстановленного глутатиона и активности глутатионредуктазы (фермента, восстанавливающего окисленный глутатион).

Гепатопротектор Эссенциале форте

Протектор клеточных мембран.

Основным действующим веществом эссенциале-форте является 3-sn-фосфатидилхолин из соевых бобов. Выпускается в капсулах по 300 мг.

Для профилактики заболеваний печени на фоне бытового пьянства можно принимать по 2 капсулы 3 раза в сутки не менее двух месяцев на фоне периодического приёма алкоголя и не менее одного месяца после полного прекращения приёма алкоголя. В качестве побочных действий препарата могут наблюдаться аллергические реакции и незначительная диарея (понос). Последнее побочное действие не требует отмены лечения.

Гепатопротектор Эссливер форте

Протектор клеточных мембран, антиоксидант, стимулятор регенерации, детоксикант, антивирусный модулятор.

В состав эссливер-форте входят следующие эссенциальные фосфолипиды: фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол. В отличие от эссенциале, эссливер представляет собой комбинированный витаминосодержащий препарат. В качестве действующих компонентов содержит следующие витамины — тиамин (B1), рибофлавин (B2), пиридоксин (B6) цианокобаламин (B12), никотинамид (B3 или PP, важнейший кофермент дегидрогеназ и предшественник кофермента НАДФ/NADP, описанного ранее), альфа-токоферол (E, эталонный антиоксидант, защищает полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами; также способен выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран).

Выпускается в капсулах по 300 мг. Капсулы следует проглатывать во время еды, запивая большим количеством воды (около стакана). Дозировка и продолжительность лечения аналогична таковым у эссенциале.

Гепатопротекторы разных групп

Существуют препараты, не создававшиеся именно как гепатопротекторы, но умеющие оказывать защитное действие на печень. Рассмотрим несколько самых интересных.

Метапрот

Производное имидазола

Актопротектор (повышает устойчивость организма к физическим нагрузкам), психостимулятор, антигипоксант (улучшает утилизацию кислорода), стимулятор иммунитета.

Метапрот (международное непатентованное название: этилтиобензимидазол. С восьмидесятых годов производился и продавался под названиями бемитил и бемактор. Сейчас доступен только под названием метапрот) представляет собой средство, пришедшее к нам из арсенала военной медицины. Предназначался для кратковременного повышения и восстановления физической и умственной работоспособности бойцов спецподразделений в экстремальных условиях. Также некоторое время использовался как допинг в спорте высших достижений. В настоящее время, в отличие от своего запрещённого родственника бромантана, вполне доступен на легальном рынке.

Упрощённо механизм действия препарата состоит в том, что он заставляет работать энергоблоки клеток — митохондрии — в режиме форсажа. С учётом интенсивности энергетического обмена в печени, проявляет гепатопротекторный эффект в части усиления переработки алкоголя, его метаболитов (продуктов переработки алкоголя) и примесей.

После однократного приема максимальный эффект препарата развивается через 1-3 часа, выраженное действие сохраняется на протяжении 4-6 часов. При курсовом назначении терапевтическое действие препарата обычно развивается в течение 3-5 дней. В период действия препарата чувствительность к алкоголю снижается почти в 3 раза (данные получены при определении смертельных доз этанола для крыс в лабораторных условиях).

Выпускается в таблетках по 250 мг. В экстремальных условиях препарат принимают за 40-60 мин до предстоящей нагрузки в дозе 500-750 мг. При продолжении работы — повторный приём не ранее, чем через 6-8 ч в дозе 250 мг.

Для профилактики повреждений печени, вызванных приёмом алкоголя, метапрот следует принимать по следующей схеме: начинать за 5 дней до предстоящего застолья в течение 3 дней. В первый день 2 таблетки, в последующие два дня - по одной.

Адеметионин (гептрал)

Производное аминокислот.

Стимулятор регенерации, антифибротик, антихолестатик, антидепрессант.

Адеметионин (гептрал) — препарат, состоящий из остатков молекулы аминокислоты метионина и нуклеотида аденозина. Адеметионин играет центральную роль в следующих биохимических реакциях:

• трансметилирования, то есть переноса метильных групп, необходимых в том числе для синтеза фосфолипидов — строительного материала для клеток. Перенос метильных групп требуется для интенсивного восстановления клеток печени;
• транссульфатирования — в синтезе и обмене глутатиона и таурина;
• конъюгации желчных кислот с увеличением их гидрофильности;
• детоксикации желчных кислот и многих ксенобиотиков (чужеродных организму веществ), и аминопропилирования — в синтезе таких полиаминов, как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом (внутриклеточных «станков» для синтеза белка);
• и в процессах регенерации.

В перечисленных реакциях адеметионин служит либо донором химических групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается удаление свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая (противорубцовая) активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим (защищающим мозг от ядов) и антидепрессивным действием. Также адеметионин достаточно эффективен при патологии печени, со провождающейся печеночной энцефалопатией.

Следует, однако, отметить, что максимальный гепатопротекторный эффект достигается лишь в том случае, если препарат вводится парентерально (то есть, минуя желудочно-кишечный тракт).

Самое сильное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии (присутствие ядов в крови) и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза (распада клеток) и холестаза.

Выпускается в виде порошка и таблеток по 760 мг. Внутрь принимается не разжёвывая, между приёмами пищи, желательно в первую половину дня, по 1 таблетке на каждые 20 кг массы тела, в течение двух месяцев. Если в это время продолжать принимать алкоголь, то действие препарата практически обесценивается.

Для профилактики повреждений печени, вызванных периодическим приёмом алкоголя, адеметионин следует принимать за 3 недели до праздников, 2 таблетки 2 раза в сутки.

Липоевая кислота

Производное дихлороктановой кислоты.

Детоксикант, гиполипидемическое средство, антиоксидант.

Липоевая, или тиоктовая кислота является коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты (пирувата) и альфа-кетокислот, нормализует энергетический, углеводный и липидный обмены, регулирует метаболизм холестерина. Улучшает функции печени, снижает повреждающее влияние на нее эндогенных и экзогенных токсинов, в том числе алкоголя. Липоевая кислота ускоряет окисление глюкозы, ее фосфорилирование, гликолиз и увеличивает накопление гликогена (полимера глюкозы — основного энергетического депо тканей) в печени.

Выпускается в таблетках по 12 и 25 мг, при алкогольных поражениях печени принимается в течение месяца по 2 таблетки каждые 6 часов.

В профилактических целях липоевую кислоту принимать смысла не имеет.

Метилурацил

Производное пиримидина.

Клиническая классификация: нестероидный анаболик, стимулятор иммунитета

Будучи метилированной формой комплементарного аденину азотистого основания, метилурацил ускоряет обмен нуклеиновых кислот, а значит, и синтез белка по всему организму. Ускоряет процессы клеточной регенерации в ранах, рост и созревание ткани и эпителизацию (в том числе в печени и быстропролиферирующих клетках слизистой оболочки ЖКТ), стимулирует образование эритроцитов (клеток крови, переносящих кислород) и лейкоцитов, клеточные и гуморальные факторы иммунитета. Обладает анаболической активностью, противовоспалительным действием.

При приёме внутрь эффективен при алкогольном гепатите и хроническом панкреатите в период воздержания от алкоголя. Выпускается в таблетках по 500 мг. Применяется в течение 30-40 дней во время или сразу после еды по одной таблетке до 4 раз в сутки.

Для профилактики повреждений печени, вызванных периодическим приёмом алкоголя, метилурацил следует принимать за две недели до праздников, сопровождаемых обильными возлияниями, в тех же дозах.